11 avril 2017

La metformine est l’agent thérapeutique oral le plus largement utilisé pour le diabète sucré de type 2 (DT2). L’American Diabetes Association recommande la metformine comme traitement de première intention du DT2, en association avec une activité physique rigoureuse et une restriction alimentaire.

K Sreekumaran Nair, MD, Ph.D., spécialiste en endocrinologie, diabète, métabolisme et nutrition du campus de la Mayo Clinic à Rochester, Minnesota, déclare : « Avec la prévalence en expansion rapide du DT2, de nombreux nouveaux agents thérapeutiques oraux émergent, mais la metformine continue dominer, à la fois en monothérapie et en association avec d’autres médicaments, y compris l’insuline, peut également prévenir ou retarder l’apparition du DT2 dans les populations sensibles, telles que celles atteintes. prédiabète, hyperglycémie à jeun ou intolérance au glucose, et c’est un traitement sûr pour les femmes enceintes atteintes de diabète gestationnel.

« Chez les femmes atteintes du syndrome des ovaires polykystiques, la metformine est efficace non seulement pour améliorer la sensibilité à l’insuline, mais également pour accroître leur potentiel de fertilité. Actuellement, plus de 150 millions de personnes dans le monde utilisent la metformine. »

La metformine est un traitement hautement souhaitable pour le DT2 pour plusieurs raisons. Haleigh A. James, MD, stagiaire en endocrinologie en endocrinologie, diabète, métabolisme et nutrition sur le campus de la Mayo Clinic au Minnesota, note : « L’un de ses principaux avantages est que la metformine ne provoque pas d’hypoglycémie significative. Un autre avantage est que, contrairement aux agents hypoglycémiants Comme les sulfonylurées ou l’insuline, le traitement par la metformine n’est pas associé à une prise de poids, mais peut entraîner une légère perte de poids.

« Certains rapports indiquent que la metformine est associée à une perte de graisse préférentielle et qu’elle peut provoquer de légers effets anorexiques via ses actions hypothalamiques. Bien qu’il existe des rapports contradictoires, la metformine peut réduire le risque d’événements cardiovasculaires, en particulier chez les patients atteints de DT2 en surpoids. Ceci l’effet bénéfique peut être en partie dû à un effet modeste de la metformine sur la réduction de la tension artérielle (sans rapport avec la perte de poids), l’amélioration des profils lipidiques (en particulier les triglycérides) et la fonction endothéliale, la réduction des taux de fibrinogène, et éventuellement une augmentation de la fibrinolyse.

L’effet secondaire le plus courant de la metformine est une détresse gastro-intestinale, qui comprend des nausées, de la diarrhée et des malaises abdominaux supérieurs.

Le Dr Nair explique : « Ces symptômes sont plus susceptibles de survenir lorsque les patients ingèrent de la metformine à jeun et peuvent être atténués en prenant de la metformine au milieu du repas ou en utilisant une formulation à libération prolongée. Les raisons exactes des effets indésirables gastro-intestinaux ne sont pas entièrement compris, mais il existe des preuves que la production locale de sérotonine peut être stimulée par la metformine dans l’intestin. La metformine à libération lente ne provoque pas une augmentation rapide des taux sanguins de metformine et un effet similaire peut survenir lors de la prise. metformine pendant un repas.

« Une autre préoccupation concernant la metformine est le potentiel d’acidose lactique. L’utilisation de la metformine a commencé en France en 1957, mais elle n’a été introduite aux États-Unis qu’en 1995, près de 20 ans après le retrait du marché de la phenformine biguanide en raison de son risque d’acidose lactique. acidose, qui était souvent mortelle.

La metformine a environ 24 fois moins d’incidents d’acidose lactique signalés que la phenformine. Le Dr James souligne : « Il existe de nombreuses raisons pour lesquelles la metformine provoque moins d’acidose lactique que la phenformine. C’est un inhibiteur moins puissant de la respiration mitochondriale, ce qui est probablement la principale raison de son risque réduit d’acidose lactique par rapport à la phenformine et à la buformine. la metformine augmente l’oxydation du lactate et n’augmente pas la libération de lactate par le muscle, contrairement à la phenformine.

« La metformine, cependant, peut provoquer une acidose lactique dans des conditions où la production d’acide lactique est élevée et l’élimination de l’acide lactique est réduite. Dans des conditions telles qu’une insuffisance circulatoire, une septicémie et une anoxie ou une hypoxie, l’utilisation de la metformine peut entraîner une acidose lactique et doit être Il doit également être évité chez les patients présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min/1,73 m.² ou une insuffisance hépatique. La metformine interagit avec certains médicaments, dont la cimétidine, car son métabolisme est partiellement inhibé par la metformine, augmentant ainsi la concentration de cimétidine.

Bien que la metformine soit utilisée depuis près de cinquante ans, son mécanisme d’action n’est pas entièrement compris. Le Dr Nair souligne : « Les études humaines indiquent que l’action hypoglycémique mécaniste de la metformine est son inhibition de la production hépatique de glucose, mais le mécanisme sous-jacent à cette inhibition de la gluconéogenèse n’est pas entièrement compris. Des études précliniques chez les rongeurs ont démontré que la metformine agit en inhibant la production endogène de glucose. en limitant l’utilisation de précurseurs du glucose pour la gluconéogenèse. Une autre étude préclinique a rapporté que la metformine agit en inhibant. Production hépatique de glucose induite par le glucagon. Toutes ces études impliquent des modèles de rongeurs avec des doses suprapharmacologiques de metformine ou d’autres biguanides, ou avec de la metformine injectée directement dans le péritoine.

Les résultats d’une étude réalisée à la Mayo Clinic pour déterminer si ces expériences sur les rongeurs peuvent être transposées chez l’homme ont été publiés dans Cell Reports en 2016. Le Dr Nair explique : « Cette étude était une conception croisée randomisée en double aveugle, contrôlée par placebo chez des patients. atteints de prédiabète pour déterminer l’effet de deux semaines d’administration de metformine. L’étude a confirmé que la metformine augmente la tolérance au glucose et la sensibilité à l’insuline, mais qu’elle augmente également les taux plasmatiques de glucagon, non seulement à jeun chez certains participants à l’étude, mais aussi. également après un repas, ce qui semblait prévenir l’hypoglycémie.

« Cette étude a également indiqué que la metformine n’inhibe pas la production de glucose endogène stimulée par le glucagon, mais qu’en fait l’hyperglucagonémie peut atténuer la capacité de la metformine à réduire la production de glucose endogène, prévenant ainsi l’hypoglycémie chez ces personnes atteintes de prédiabète. Pendant le traitement par la metformine, une augmentation des taux de glucagon a empêché une baisse de la production endogène de glucose, fournissant ainsi une explication valable de la raison pour laquelle l’administration de metformine n’est généralement pas associée à l’hypoglycémie. De plus, nous avons constaté que la gluconéogenèse. les précurseurs ont été réduits par la metformine, contrairement à l’utilisation réduite des précurseurs du glucose, contrairement à ce qui a été rapporté dans les modèles de rongeurs. La metformine a également neutralisé certains des effets cataboliques du glucagon, tels que l’augmentation de la dépense énergétique et du catabolisme des protéines.

Cette étude a ainsi permis de mieux comprendre les effets de la metformine chez les personnes atteintes de prédiabète. Bien que l’extrapolation de ces informations aux patients atteints de DT2 puisse nécessiter des études cliniques supplémentaires, il est probable que l’absence d’hypoglycémie chez les patients atteints de DT2 traités par metformine s’explique par une production hépatique accrue de glucose due à une sécrétion accrue de glucagon. L’étude montre également que la metformine réduit la sécrétion d’insuline, ce qui peut refléter un moindre besoin d’insuline puisque la sensibilité à l’insuline est améliorée par la metformine.

Pour plus d’informations

Konopka AR, et al. L’hyperglucagonémie atténue l’effet de la metformine sur la production de glucose dans le prédiabète. Rapports de cellules. 2016;15:1394.